Un estudio realizado en la Midwestern University, Illinois, proporciona base científica para explorar nuevos enfoques terapéuticos dirigidos a las interacciones entre el factor de guía neuronal y el receptor, como Netrin-1/Neogenin, como un medio para reducir la progresión de la enfermedad y mejorar la supervivencia en melanoma, además de ayudar a comprender mejor la razón por la cual se presentan altos índices de metástasis cerebral en melanomas agresivos.

 

melanoma

Melanoma, piel

Actualmente se cuenta con inmunoterapia con resultados favorables en muchos pacientes, pero ya no cuando hay enfermedad extendida y daño cerebral. Esta investigación abre la posibilidad de conseguir algún medio de diagnóstico precoz a través de la detección de estas moléculas, para determinar quiénes son los pacientes portadores potenciales de estas formas agresivas, y probablemente para un nuevo campo de terapias dirigidas.

Netrin-1 es una molécula que es factor de guía neural que regula la migración y el posicionamiento de las células derivadas de la cresta neural durante el desarrollo embrionario. La expresión posnatal de Netrin-1 se detecta en el cerebro, el colon, el hígado y el riñón, que son sitios comunes de metástasis del cáncer, incluido el melanoma.

Por lo tanto, comprender la dinámica entre Netrin-1 y sus receptores podría explicar la atracción del melanoma hacia estos tejidos que expresan Netrin-1.

El estudio, dirigido por el investigador peruano Gustavo Untiveros Ferrel,  investigó si el receptor Neogenin, puede afectar la migración de células de melanoma hacia una fuente de Netrin-1. Los resultados del análisis de transferencia Western (WB) muestran una mayor expresión de Neogenin en células de melanoma agresivas en comparación con las no agresivas.

Los experimentos de migración celular muestran un aumento de la migración de células de melanoma agresivas que expresan Neogenin hacia Netrin-1 humana recombinante soluble exógena y hacia una línea celular que expresan  Netrin-1.

Además, WB revela la activación de ERK1/2 y el aumento de la expresión de N-cadherina en células de melanoma agresivo que expresan neogenina, tratadas con rhNetrin-1.

Adicionalmente, el tratamiento con el anticuerpo bloqueador anti-Neogenina provocó una disminución de la migración hacia las células que expresan Netrin-1 y redujo la actividad de ERK1/2 en las células de melanoma agresivas que expresan Neogenina.

Estos resultados sugieren que Neogenin puede desempeñar un papel durante la migración de las células de melanoma hacia Netrin-1 a través de la señalización de ERK1/2, señala el artículo publicado en la revista International Journal of Molecular Sciences.

Netrin-1 es una molécula guía que desempeña un papel importante durante el desarrollo, principalmente al regular la migración y el posicionamiento de las células derivadas de la cresta neural y al dirigir las vías axonales. Dependiendo del tipo de receptor, las células son atraídas o rechazadas por Netrin-1.

Los receptores de atracción clásicos de Netrin-1 son DCC y Neogenin, mientras que los receptores de repulsión de Netrin-1 generalmente pertenecen a la familia de receptores UNC.

Otros estudios han demostrado que Netrin-1 y sus receptores desempeñan un papel en la plasticidad neuronal que está involucrada en el aprendizaje, la memoria y en la supervivencia y progresión de las células no neuronales, sobre todo las células cancerosas de mama y colon. Pocos estudios han demostrado la expresión de estas moléculas en el melanoma sin embargo, no quedaba claro a partir de estos informes qué papel preciso desempeñan Netrin-1 y sus receptores durante la progresión del melanoma.

Hasta el 60% de los pacientes con melanoma en etapa avanzada tienen diagnóstico de metástasis cerebrales.

Además, se han detectado metástasis cerebrales en autopsias de más del 70% de los pacientes que murieron de melanoma metastásico. Por lo tanto, es necesario comprender mejor lo que impulsa la alta propensión a la metástasis cerebral en el melanoma.

 

neogenin melanoma

Resultados de la tinción de inmunofluorescencia (IF) muestran una expresión más intensa de Neogenin en las líneas celulares de melanoma agresivas C8161 y Sk-Mel28 en comparación con la línea celular de melanoma poco agresiva UACC1273. SH-SY5Y se utilizó como control positivo para la tinción IF de Neogenina. (Aumento original 20X).

 

Los datos del estudio sugieren que los receptores de Neogenin podrían desempeñar un papel importante durante la propagación metastásica del melanoma hacia tejidos que expresan Netrin-1, como el cerebro. Curiosamente, estudios han demostrado que la enfermedad de Alzheimer, un proceso neurodegenerativo caracterizado por la acumulación de

beta amiloide en el tejido cerebral, que resulta en deterioro funcional/cognitivo, se asocia con mala expresión de Netrin-1.

Esto no es sorprendente, dada la contribución de Netrin-1 a la función sináptica, que está involucrada en el aprendizaje y la memoria. Una forma en que Netrin-1 puede proteger contra el Alzheimer es regulando negativamente el amiloide

péptido. Dado que los pacientes de Alzheimer parecen tener una incidencia reducida de melanoma, la baja expresión de Netrin-1 y los altos niveles de beta amiloide producidos en los cerebros con Alzheimer podrían representar un posible factor protector contra el melanoma.

En cambio, niveles relativamente más altos de Netrin-1 en cerebros de pacientes sin Alzheimer podrían facilitar la formación de lesiones de melanoma metastásico atrayendo, como sugieren los datos del estudio, receptores Neogenin -

expresando células de melanoma agresivas.

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